研究人員發(fā)現(xiàn)三種免疫療法藥物一起使用可以消除小鼠的胰腺腫瘤。胰腺癌每年影響約6萬名美國人，是最致命的癌癥形式之一。在診斷后，只有不到10%的患者能存活5年。雖然一些化療最初是有效的，但胰腺腫瘤往往對它們產(chǎn)生抗藥性。 事實證明，這種疾病也很難用較新的方法(如免疫療法)來治療。然而，麻省理工學(xué)院的一個研究小組現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出一種免疫治療策略，并表明它可以消除小鼠的胰腺腫瘤。

這種新療法是三種藥物的組合，有助于提高人體自身對腫瘤的免疫防御能力，預(yù)計將在今年晚些時候進入臨床試驗。

我們沒有很多治療胰腺癌的好辦法。麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所的高級博士后威廉-弗里德-帕斯托爾說："在臨床上，這是一種毀滅性的疾病。如果這種方法導(dǎo)致患者的持久反應(yīng)，它將至少對一部分患者的生活產(chǎn)生重大影響，但我們需要看到它在試驗中的實際表現(xiàn)。"

Freed-Pastor也是Dana-Farber癌癥研究所的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，他是這項新研究的主要作者，該研究于2021年8月5日發(fā)表在《癌癥細胞》上。大衛(wèi)-H-科赫生物學(xué)教授和科赫研究所成員泰勒-杰克斯是該論文的資深作者。

免疫攻擊

身體的免疫系統(tǒng)含有T細胞，可以識別并摧毀表達癌性蛋白質(zhì)的細胞，但大多數(shù)腫瘤創(chuàng)造了一個高度免疫抑制的環(huán)境，使這些T細胞失去功能，幫助腫瘤生存。

免疫檢查點療法(目前臨床上最常見的免疫療法)的作用是去除這些T細胞的"制動"，使它們恢復(fù)活力，以便它們能夠摧毀腫瘤。有一類免疫療法藥物在治療許多類型的癌癥方面取得了成功，其目標是PD-L1(一種關(guān)閉T細胞的癌癥相關(guān)蛋白)和PD-1(PD-L1結(jié)合的T細胞蛋白)之間的相互作用。阻斷PD-L1或PD-1的藥物，也被稱為檢查點抑制劑，已被批準用于治療黑色素瘤和肺癌等癌癥，但它們對胰腺腫瘤的影響非常小。

一些研究人員曾假設(shè)，這種失敗可能是由于胰腺腫瘤沒有表達那么多的癌性蛋白，即所謂的新抗原。這將使T細胞有更少的攻擊目標，因此，即使T細胞受到檢查點抑制劑的刺激，它們也無法識別和摧毀腫瘤細胞。

然而，最近的一些研究表明，而且麻省理工學(xué)院的新研究也證實，許多胰腺腫瘤事實上確實表達了癌癥特異性新抗原。這一發(fā)現(xiàn)使研究人員懷疑，除了PD-1/PD-L1系統(tǒng)外，也許還有一種不同類型的制動器使胰腺癌患者的T細胞失去功能。

在一項使用胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，事實上，PD-L1在胰腺癌細胞上的表達并不高。相反，大多數(shù)胰腺癌細胞表達一種叫做CD155的蛋白質(zhì)，它能激活T細胞上一種叫做TIGIT的受體。

當TIGIT被激活時，T細胞進入一種被稱為"T細胞衰竭"的狀態(tài)，它們無法對胰腺腫瘤細胞發(fā)起攻擊。在分析從胰腺癌患者身上切除的腫瘤時，研究人員從大約60%的患者身上觀察到了TIGIT的表達和T細胞衰竭，他們還發(fā)現(xiàn)患者的腫瘤細胞上有高水平的CD155。

"CD155/TIGIT軸的功能與更成熟的PD-L1/PD-1軸非常相似。TIGIT表達在T細胞上，作為這些T細胞的制動器，"帕斯托爾說。"當TIGIT陽性的T細胞遇到任何表達高水平CD155的細胞時，它基本上可以關(guān)閉該T細胞"。

藥物組合

研究人員隨后著手研究他們是否能利用這一知識使耗盡的T細胞恢復(fù)活力并刺激它們攻擊胰腺腫瘤細胞。他們測試了各種抑制PD-1和TIGIT的實驗性藥物組合，以及另一種稱為CD40激動劑抗體的藥物。

CD40激動劑抗體，其中一些目前正在進行臨床評估以治療胰腺癌，是激活T細胞并驅(qū)動它們進入腫瘤的藥物。在小鼠的測試中，麻省理工學(xué)院的團隊發(fā)現(xiàn)針對PD-1的藥物本身沒有什么效果，就像以前對胰腺癌所顯示的那樣。他們還發(fā)現(xiàn)，一種CD40激動劑抗體與PD-1抑制劑或TIGIT抑制劑相結(jié)合，能夠阻止一些動物的腫瘤生長，但并沒有大幅縮小腫瘤。

然而，當他們將CD40激動劑抗體與PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑相結(jié)合時，他們發(fā)現(xiàn)了一個戲劇性的效果。在接受這種治療的動物中，約有一半動物的胰腺腫瘤縮小了，25%的小鼠的腫瘤完全消失了。此外，在停止治療后，腫瘤并沒有重新生長。"帕斯托爾說："我們顯然對此感到相當興奮。

麻省理工學(xué)院團隊與幫助資助這項研究的Lustgarten胰腺癌研究基金會合作，找到了兩家制藥公司，它們有一種PD-1抑制劑、TIGIT抑制劑和CD40激動劑抗體正在開發(fā)中。這些藥物都還沒有獲得美國食品和藥物管理局的批準，但它們都已經(jīng)達到了第二階段的臨床試驗。預(yù)計今年晚些時候?qū)㈤_始對三者組合的臨床試驗。

"這項工作使用高度復(fù)雜的基因工程小鼠模型來研究胰腺癌中免疫抑制的細節(jié)，結(jié)果指出了這種毀滅性疾病的潛在新療法，"杰克斯說。"我們正在盡快推動在病人身上測試這些療法，并感謝Lustgarten基金會和Stand Up to Cancer在支持研究方面的幫助"。

在進行臨床試驗的同時，麻省理工學(xué)院的團隊計劃分析哪些類型的胰腺腫瘤可能對這種藥物組合反應(yīng)最好。他們還在做進一步的動物研究，看看他們是否能將治療的有效性提高到本研究中看到的50%以上。

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